北京時間1月9日凌晨，西班牙巴塞羅那基因組調控中心（CRG）聯合深圳華大生命科學研究院在蛋白質研究領域取得了重大突破，成果發表于國際頂級學術期刊Nature。研究首次通過對522個人類蛋白質結構域的大規模定點突變研究，成功構建了名為“Human Domainome 1”的數據集，揭示了蛋白質穩定性在致病機制中的關鍵作用。

Nature官網截圖。

如果將細胞視為一個小小的建筑工地，氨基酸就像是工地上的原材料，如磚塊；肽鍵就像是將原材料連接起來的“粘合劑”，如水泥；而根據DNA指令所形成的氨基酸序列則像是施工圖紙，規定了原材料的排列順序。

根據不同的“圖紙”，氨基酸會連接成各異的多肽串。多肽串又經過彎曲、扣合，折疊成特定的三維結構，才能成為具有生物活性的蛋白質，繼而發揮功能。

一條肽鏈上能獨立折疊成緊密而穩定結構的任何氨基酸片段，被稱為蛋白質結構域，其作為折疊的功能單元，為研究突變對蛋白質穩定性和功能的影響提供了理想模型。

本研究采用華大自主研發的高通量并行合成技術，構建了包含超過120萬種蛋白質結構域突變體的深度飽和掃描突變文庫。通過整合高通量測序和蛋白質豐度片段互補實驗（aPCA）技術，該研究精準量化了突變對蛋白質穩定性的影響，發現突變對蛋白質核心區域的穩定性影響更為顯著，而表面區域突變的影響較弱。該研究涵蓋了195個全α（螺旋）、127個全β（折疊）、47個α+β等多種蛋白質結構類型，以及275個來自人類疾病基因的結構域，其中包含108個已注釋的致病突變。

最終數據集中所保留結構域中的結構相似性網絡。

通過Boltzmann熱力學模型，研究發現突變對穩定性的效應在結構同源的蛋白中高度保守。利用該模型，研究進一步預測了7271個蛋白質結構域中的超四百萬種突變，涵蓋了13878種臨床注釋突變，包括1310種致病變體和951種良性變體。

分析表明，52%的致病變體均表現出穩定性下降現象。而對整個數據集的分析發現，超過60%的致病性錯義突變會顯著降低蛋白質穩定性，揭示了蛋白質穩定性在疾病發生中的關鍵作用。

本研究所建立的高通量突變體庫構建與解析能力，不僅提升了對臨床突變的解釋能力，還為蛋白質家族域的全基因組研究提供了新途徑。未來，“Human Domainome 1”數據集有望成為基礎科學研究、臨床遺傳學及藥物開發領域的重要工具，推動人類基因組精確注釋和精準醫學的實現。（肖雨洋）

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